新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答（二十六）
1.問(wèn)：原料藥專用生產(chǎn)設(shè)備（單一品種）在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，是否還需要檢測(cè)活性成分的殘留量？按目測(cè)殘留無(wú)可見(jiàn)物料為標(biāo)準(zhǔn)是否可行？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百四十三條規(guī)定：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。單一品種原料藥生產(chǎn)過(guò)程中專用設(shè)備的清潔驗(yàn)證，從風(fēng)險(xiǎn)的角度看，專用設(shè)備上的活性成分殘留對(duì)后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。清潔驗(yàn)證的重點(diǎn)在于確認(rèn)是否存在相關(guān)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物、反應(yīng)物）的殘留，該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。如果為生產(chǎn)單一品種的專用設(shè)備，應(yīng)綜合評(píng)估原料藥（或中間體）在相關(guān)設(shè)備上的性質(zhì)，是否有高活性的雜質(zhì)產(chǎn)生、該雜質(zhì)在本清潔方式下殘留的標(biāo)準(zhǔn)能否達(dá)到等。通常情況下，清潔驗(yàn)證需要通過(guò)取樣檢測(cè)的方式來(lái)證明，不能僅以目測(cè)無(wú)可見(jiàn)殘留為指標(biāo)。目測(cè)殘留無(wú)可見(jiàn)物料通常作為每次清潔行為之后的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。
2.問(wèn)：物料平衡計(jì)算必須是每道工序嗎？如輸液的流水生產(chǎn)線，在灌裝時(shí)，機(jī)器讀取的灌裝數(shù)并不十分精確，我們可否在生產(chǎn)結(jié)束后，即包裝成品后進(jìn)行本批次產(chǎn)品的最終物料平衡，一批次只計(jì)算一次可以嗎？
答：物料平衡計(jì)算考查的就是生產(chǎn)工序的物料平衡。工藝規(guī)程應(yīng)包括生產(chǎn)操作預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度。工藝規(guī)程還應(yīng)當(dāng)包括待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計(jì)算方法和限度。計(jì)算物料平衡的目的是確認(rèn)每道工序沒(méi)有發(fā)生混淆、差錯(cuò)。物料平衡是否合理，能夠反映企業(yè)的生產(chǎn)是否正常，如有偏差能及早發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)處理。盡管新修訂 GMP 沒(méi)有強(qiáng)制要求每步工序都應(yīng)進(jìn)行物料平衡，但企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)管理情況，確定哪些步驟應(yīng)當(dāng)計(jì)算物料平衡，以及物料平衡的限度。以問(wèn)題中的大輸液為例，如果僅在生產(chǎn)結(jié)束后，即包裝成品后進(jìn)行本批次產(chǎn)品的最終物料平衡，不計(jì)算灌裝工序的物料平衡，則很可能無(wú)法發(fā)現(xiàn)灌裝過(guò)程中可能出現(xiàn)的偏差，后續(xù)的標(biāo)簽等包裝材料的物料平衡也難以計(jì)算，最終可能無(wú)法確保產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)于該問(wèn)題的情形，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)灌裝機(jī)的計(jì)數(shù)設(shè)備進(jìn)行維修調(diào)試并進(jìn)行確認(rèn)，使其可以幫助該工序完成物料平衡。