新修訂藥品 GMP 實施解答（三十三）
1.問：成品的某項項目檢驗結(jié)果可以引用其中間產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)和結(jié)果嗎？例如，片劑在壓片后進行內(nèi)包裝，壓片結(jié)束后檢測鑒別、含量均勻度等理化項目，而內(nèi)包裝之后僅取樣檢測微生物限度，最后成品放行的檢驗報告數(shù)據(jù)采用壓片之后的理化項目數(shù)據(jù)和內(nèi)包裝之后的微生物限度數(shù)據(jù)，這樣做是否可行？
答：放行，系指對一批物料或產(chǎn)品進行質(zhì)量評價，作出批準使用或投放市場或其他決定的操作。一般情況下，如果企業(yè)對成品進行質(zhì)量評價，能夠確認中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到成品時未發(fā)生變化，中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果能夠代表成品放行前的檢驗結(jié)果，則可以引用中間產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)和結(jié)果。企業(yè)如果采用這種方式，則必須對中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到成品狀態(tài)時的變化情形進行科學研究或評價，確保中間產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)能夠代表最終包裝完成的成品。應(yīng)當注意，并非所有中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到最終放行時都不會產(chǎn)生變化。
2.問：原料藥生產(chǎn)所用原料是否也必須每批留樣？其留樣時間如何確定？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》明確要求制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當有留樣，并對留樣作出了詳細要求，而對于原料藥則沒有詳細規(guī)定，但在第十二條（七）中明確規(guī)定：物料和最終包裝的成品應(yīng)當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗。原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分析可能產(chǎn)生的原因。因此，企業(yè)還是應(yīng)當根據(jù)其對成品質(zhì)量影響的情形進行分析，從而決定是否留樣、如何留樣并形成操作規(guī)程。一般而言，原料藥生產(chǎn)所用的起始物料、對原料藥質(zhì)量有直接或關(guān)鍵影響的那些關(guān)鍵物料均應(yīng)當留樣。
3.問：我們生產(chǎn)最終滅菌的大容量注射劑，從配制到滅菌的時限，工藝規(guī)程描述為不超過 12 小時，但實際工作中最多也超不過 8 小時，那么，12 小時的時限是否必須要通過驗證？8 小時的時限也是否必須要通過驗證？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第五十七條規(guī)定：應(yīng)當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標準。滅菌工藝的有效性不僅與滅菌參數(shù)有關(guān)，還與待滅菌物品的微生物負荷量有關(guān)。建立間隔時間控制標準的目的是為了控制待滅菌產(chǎn)品的微生物負荷量，使滅菌工藝能夠達到相應(yīng)的效果。藥液的微生物負荷量會隨著時間的延長而增加。企業(yè)根據(jù)滅菌工藝能力確定可接受的最大微生物負荷量之后，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件考察、建立并控制藥液從配制至滅菌的時間，以控制微生物負荷量在可接受的最大范圍之內(nèi)。問題中工藝規(guī)程規(guī)定的時限應(yīng)當是經(jīng)過驗證的。如果最長的 12 小時時限已經(jīng)過驗證，根據(jù)實際工作情況，在其他條件不變的情形下，將時限縮短至 8 小時可不再驗證。
4.問：檢驗人員須經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓且通過考核。是不是藥企的 QC 只要經(jīng)過公司內(nèi)部的崗位培訓并考核合格就能上崗，不再需要經(jīng)過藥檢或藥品監(jiān)管部門認可的機構(gòu)培訓后發(fā)證上崗？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》對檢驗人員提出了要求：質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓且通過考核。該規(guī)范沒有強制規(guī)定企業(yè)的檢驗人員需經(jīng)過藥檢或藥監(jiān)部門認可的機構(gòu)培訓后發(fā)證上崗，其注重的是培訓的有效性，企業(yè)應(yīng)確保培訓后檢驗人員檢驗的準確性。企業(yè)可采取理論培訓、實踐培訓、或者師傅帶徒弟等多種方式，也可以采取委托第三方機構(gòu)進行培訓的方式對檢驗人員進行培訓，但必須注意，培訓和考核僅僅是確保檢驗結(jié)果準確性的手段。