4.問(wèn)：如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗(yàn)證？
答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)/間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來(lái)決定的。為了確保產(chǎn)品容器-密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：
1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后，應(yīng)進(jìn)行定位器-密封件的完整性驗(yàn)證（參見(jiàn)藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南- 2003 第三篇第四章附錄一或 USP 通則推薦的其它適當(dāng)方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應(yīng)商變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)重新進(jìn)行容器-密封系統(tǒng)的驗(yàn)證。
2)企業(yè)對(duì)購(gòu)入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制，尤其要對(duì)西林瓶和膠塞的尺寸和公差進(jìn)行檢測(cè)，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。
5.問(wèn)：無(wú)菌灌裝小瓶離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？
答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無(wú)菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染，不只是一個(gè)，而是有好幾個(gè)因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計(jì)、限定操作人員的進(jìn)入、對(duì)操作人員良好的培訓(xùn)、手動(dòng)干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過(guò)徹底驗(yàn)證的瓶塞錯(cuò)位或缺塞探測(cè)系統(tǒng)，我國(guó)規(guī)范附錄對(duì)此無(wú)法規(guī)要求。在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無(wú)菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒(méi)最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作形式完成（俗稱(chēng) B+A），也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱(chēng) C+A 及 D+A）。對(duì)于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在 B 級(jí)背景的 A 級(jí)保護(hù)下（例如，層流車(chē)）完成，并在 A 級(jí)送風(fēng)下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對(duì)于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無(wú)菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有 A 級(jí)送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在 A 級(jí)送風(fēng)下完成。當(dāng)軋蓋在無(wú)菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時(shí)，瓶蓋的滅菌是強(qiáng)制性的，這是由無(wú)菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即 C+A 及 D+A 來(lái)實(shí)施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無(wú)菌加工區(qū)域和軋蓋機(jī)的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機(jī)至軋蓋機(jī)的運(yùn)輸，以及軋蓋機(jī)本身，都需要 A 級(jí)送風(fēng)。歐盟規(guī)定軋蓋機(jī)所處潔凈室的最低要求是 D 級(jí)。企業(yè)應(yīng)說(shuō)明選擇適當(dāng)潔凈間的理由。我國(guó)目前也同意采用這一標(biāo)準(zhǔn)。
6.問(wèn)：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計(jì)？
答：應(yīng)遵循質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，具體問(wèn)題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：
☆產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）
☆產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備）
☆異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障）
☆生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)）的設(shè)計(jì)
☆無(wú)菌操作時(shí)各條生產(chǎn)線(xiàn)之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無(wú)菌操作房間的氣流流型試驗(yàn)作為證據(jù)之一）