新修訂藥品 GMP 實施解答（七）
1.問：無菌藥品需共線生產(chǎn)時，可行性評估應(yīng)考慮哪些方面？6
答：新修訂藥品 GMP 第四十六條（一）至（六）對生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進(jìn)行評估：
1、共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。
2、四十六條明確規(guī)定：（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；（三）生產(chǎn) β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。
3、共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估，應(yīng)根據(jù)實際產(chǎn)品的具體問題，做具體分析；
4、對于（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個方面進(jìn)行評估：
1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：
☆產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）
☆毒性（如：LD50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄）
☆活性
☆致敏性
☆溶解度
☆是否為活性微生物
☆性狀（如：顏色、氣味）
☆其他
2）共線生產(chǎn)品種的工藝
☆最終滅菌或非最終滅菌
☆采用生物過程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險）
☆生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）
☆其他
3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途
☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）
☆臨床適應(yīng)癥
☆用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥
☆用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）
☆用藥劑量
☆慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）
☆其他
5、經(jīng)可行性評估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗證、生產(chǎn)計劃的合理安排、部分風(fēng)險高的工序采用專用設(shè)備或容器具等。
2.問：最終滅菌的高污染風(fēng)險產(chǎn)品灌裝的潔凈度級別如何確定？除了符合附錄 1“無菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“C 級背景下的局部A 級”要求這一種做法外，“C級背景下的 A 級送風(fēng)”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C 級背景下的 A 級送風(fēng)”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測？
答：附錄 1“無菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實際企業(yè)可按附錄 1“無菌藥品”第七條 的規(guī)定，“根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險?！?因此，企業(yè)可以根據(jù)第七條的原則對相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級別的環(huán)境。生產(chǎn)高污染風(fēng)險的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對灌裝區(qū)采用C 級背景下的A 級送風(fēng)，也可以被接受。對 A 級送風(fēng)區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測。
3.問：附錄 1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的 A 級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測？
答：1、參照 PI032-2-2010，“A 級送風(fēng)”有如下確認(rèn)要求：
☆確認(rèn)僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風(fēng)打開，灌裝機(jī)運行，且無操作人員干預(yù)的狀態(tài)；
☆應(yīng)檢測非活性塵粒，并符合 A 級要求。探頭應(yīng)位于過濾空氣的供應(yīng)點上方；
☆應(yīng)進(jìn)行煙霧試驗，不要求有單向流，但應(yīng)證明對瓶子的有效保護(hù)，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護(hù)的空間；
☆應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說明理由。請注意，由于軋蓋的風(fēng)險與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強(qiáng)求“A 級送風(fēng)”的風(fēng)速與 A 級區(qū)相同。.
2、“A 級送風(fēng)”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求%
☆ 企業(yè)應(yīng)通過風(fēng)險評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）。不需要對該區(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。