新修訂藥品 GMP 實施解答（二十七）
1.問：清潔驗證過程中，如果清潔方法、使用的清潔劑、清潔周期等所有條件均未改變，還需要做再驗證嗎？
答：清潔驗證的目的是證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。確認和驗證不是一次性的行為。關(guān)鍵的操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。如果影響清潔效果的任何因素都沒有發(fā)生變化，清潔驗證能夠持續(xù)證明清潔效果得到保證，可以不需進行再驗證。但是，隨著生產(chǎn)批次的增加、生產(chǎn)設(shè)備的損耗、人員或物料的更替等等的變化，生產(chǎn)條件可能會發(fā)生遷移，因此原有的清潔方法是否持續(xù)有效需要進行重新確認。企業(yè)應(yīng)當采取措施定期確認清潔的有效性，確認清潔驗證是否保持了持續(xù)的驗證狀態(tài)，最大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險。
2.問：我公司每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，結(jié)果表明工藝和產(chǎn)品都很穩(wěn)定，是否還需要進行產(chǎn)品工藝的再驗證？
答：產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是用來確認工藝是否穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準是否適用的。做好產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，能夠使企業(yè)及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。驗證是證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。工藝驗證是證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百四十四條規(guī)定：“確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果?！彬炞C的范圍和程度應(yīng)當經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。產(chǎn)品是否需要進行再驗證，以及再驗證的周期確定為多少，均應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行。企業(yè)應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，由此確定再驗證工作計劃進行的時間。總之，無論產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果如何，關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程均應(yīng)當定期進行再驗證，以確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。
3.問：我公司生產(chǎn)口服固體制劑，由于市場需求不同，經(jīng)常出現(xiàn)同一批產(chǎn)品不同包裝規(guī)格的情形，我們采用的方式是在內(nèi)包裝時分成不同包裝規(guī)格，不同批號。例如：“XX膠囊”投料 100 萬粒，批號為 110506，鋁塑包裝時將其中 40 萬粒作 10 粒/板，批號定位1105061，其余 60 萬粒作 12 粒/板，批號定位 1105062，這是否允許？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》規(guī)定了“批”的定義：“經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品”。問題中所述情形，屬于產(chǎn)品經(jīng)過同一生產(chǎn)過程，僅在包裝規(guī)格中進行了區(qū)分，每一包裝規(guī)格均具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性，因此可以劃分為不同批號。但是，在企業(yè)生產(chǎn)管理過程中存在多個管理難點，如：兩種待包裝半成品易發(fā)生混淆，物料平衡不易進行計算，批生產(chǎn)記錄和包裝記錄不易追溯等等。企業(yè)應(yīng)采取相應(yīng)控制措施，避免由此產(chǎn)生的問題，并將這些措施文件化，確保所有的操作和產(chǎn)品具有可追溯性。