新修訂藥品 GMP 實施解答（十三）
1.問：我公司環(huán)境消毒所用的消毒劑更換周期目前是 3 個月，沒有什么數(shù)據(jù)支持。請問需要做更換周期的驗證嗎？如果需要做驗證，那么應(yīng)當(dāng)怎么做，從哪些角度來考慮？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第四十三條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況?！睗崈魠^(qū)消毒劑定期更換的目的是為了防止產(chǎn)生耐受菌株，造成某一個階段內(nèi)的消毒劑消毒效果降低，可能導(dǎo)致潔凈區(qū)微生物污染超出可接受范圍。因此，評價消毒劑更換周期是否合理，主要應(yīng)依據(jù)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測結(jié)果分析。企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期對潔凈區(qū)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測，并及時進(jìn)行監(jiān)測數(shù)據(jù)的趨勢分析，當(dāng)微生物污染在可接受范圍內(nèi)，沒有明顯的上升趨勢，則可認(rèn)為現(xiàn)有的消毒劑更換周期是可靠的。企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過趨勢分析報告或驗證的方式來對潔凈區(qū)消毒劑更換周期的可靠性進(jìn)行評價。如果新增加消毒劑需要確定更換周期時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證。驗證時應(yīng)根據(jù)毒劑的特性、使用的目的等進(jìn)行綜合考慮，例如無菌制劑企業(yè)，可通過對環(huán)境監(jiān)測獲得的環(huán)境菌的相關(guān)信息來確定使用消毒劑的級別和種類，進(jìn)而通過監(jiān)測消毒后環(huán)境微生物情況來確認(rèn)消毒效果。企業(yè)還可以通過對環(huán)境監(jiān)測時所發(fā)現(xiàn)的微生物進(jìn)行菌種鑒定、研究，進(jìn)一步評價所采取消毒方式的科學(xué)性、有效性。
2.問：我公司潔凈廠房每年進(jìn)行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進(jìn)行，是否需要再增設(shè)甲醛熏蒸進(jìn)行交替使用？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》附錄 1 無菌藥品第四十五條規(guī)定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸劑的殘留水平。企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進(jìn)行環(huán)境大消毒，應(yīng)結(jié)合自身工藝類型、品種特點(diǎn)、物料性質(zhì)等，根據(jù)消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要，應(yīng)采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強(qiáng)于臭氧。選擇甲醛熏蒸，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注甲醛的殘留，是否會對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，應(yīng)當(dāng)考慮使用后的恢復(fù)時間和殘留量。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進(jìn)行交替使用。
3.問：藥品 GMP 要求經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。此處的重大維修是指哪些維修？是重要部件更換還是設(shè)備結(jié)構(gòu)變化或其他？再確認(rèn)應(yīng)當(dāng)做哪些內(nèi)容，需要從設(shè)計確認(rèn)開始，乃至 IQ、OQ、PQ 重新進(jìn)行一遍嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第八十一條規(guī)定：經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。其目的是使設(shè)備應(yīng)能持續(xù)滿足標(biāo)準(zhǔn)，從而保證企業(yè)的生產(chǎn)運(yùn)行處于持續(xù)的驗證狀態(tài)。設(shè)備維修中哪些是重大維修，再確認(rèn)需要確認(rèn)到何種程度，企業(yè)均需經(jīng)過風(fēng)險評估來確認(rèn)。風(fēng)險評估的出發(fā)點(diǎn)就是設(shè)備的改造和維修對原有的設(shè)備性能確認(rèn)結(jié)果的影響程度。例如，某些改造涉及設(shè)備結(jié)構(gòu)變化，可能影響生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質(zhì)量，則需要進(jìn)行設(shè)計確認(rèn)，并要針對性地進(jìn)行 IQ、OQ、PQ，必要時還要進(jìn)行相應(yīng)的工藝驗證和清潔驗證；如果僅僅是對某些非關(guān)鍵性的零部件更換（相同結(jié)構(gòu)和功能），則一般不需要進(jìn)行 DQ，但要對新安裝的部件能否達(dá)到預(yù)定的功能進(jìn)行評價，根據(jù)評價結(jié)果確定是否進(jìn)行相應(yīng)的IQ、OQ、PQ?？傊O(shè)備經(jīng)歷改造或重大維修后的再確認(rèn)的深度和和廣度，需要根據(jù)設(shè)備對產(chǎn)品的質(zhì)量帶來的影響而決定，企業(yè)應(yīng)針對設(shè)備能否持續(xù)滿足標(biāo)準(zhǔn)，是否能保證生產(chǎn)運(yùn)行的持續(xù)驗證狀態(tài)進(jìn)行評價，最終決定再確認(rèn)的情形。